Francesco Acerbi nasce il 10 febbraio del 1988 a Vizzolo Predabissi, nell'hinterland milanese. La sua crescita calcistica avviene nel Pavia, società con cui debutta in Serie C1 nel 2006, poco più che maggiorenne. Dopo aver conosciuto la Serie B con la maglia della Reggina, nel 2011 approda al Chievo Verona e il 20 novembre fa il suo esordio in Serie A nel successo per 2-1 sul Catania.

Dopo una parentesi al Milan, che gli permette di affacciarsi alla Champions League, nella stagione 2013/14 arriva al Sassuolo. Resta in neroverde fino al 2018, collezionando 173 presenze e 11 gol e guidando gli emiliani nella Europa League 2016/17, prima storica partecipazione del Sassuolo ad una coppa europea. Dal 2018 veste la maglia della Lazio, club con cui finora ha disputato 121 gare (6 gol) e con cui ha vinto una Coppa Italia e una Supercoppa Italiana.

La sua storia in Nazionale inizia con Cesare Prandelli, che lo convoca nell'agosto 2012 in vista dell'amichevole con l'Inghilterra. La sua prima presenza in azzurro, tuttavia, arriva due anni più tardi, il 18 novembre 2014, quando Antonio Conte lo inserisce nei minuti finali dell'amichevole vinta 1-0 contro l'Albania a Genova.

Entra stabilmente nel giro della Nazionale con l'arrivo in panchina di Roberto Mancini, ritagliandosi un ruolo di primo piano nel corso del 2020. Ad oggi vanta 22 presenze e un gol, segnato il 15 novembre 2019 a Zenica contro la Bosnia Erzegovina, in un match valido per le qualificazioni a EURO 2020. Acerbi è uno dei Campioni d'Europa che hanno trionfato a Euro 2020 con la maglia dell'Italia.