Cresciuto nelle giovanili del Parma debutta in Serie A a soli 17 anni contro il Milan, risultando subito tra i migliori in campo. Con i Ducali vince una Coppa UEFA, una Coppa Italia e una Supercoppa italiana. La Juventus decide allora di investire pesantemente su di lui, tanto che tutt'oggi l'affare che porta Buffon in bianconero è il più costoso di sempre per un giocatore italiano. Rimane a Torino per quindici stagioni, anche quando la squadra è retrocessa d'ufficio in Serie B, diventandone così una bandiera. Con la Juventus conquista nove Scudetti, cinque Coppe Italia e sei Supercoppe italiane. Nella stagione 2018/2019 vive una parentesi Oltralpe con la maglia del Paris Saint-Germain, trionfando in Ligue 1. Il richiamo della casa madre bianconera, tuttavia, produce i suoi effetti tanto da portarlo nuovamente a Torino la scorsa estate per vestire nuovamente i colori della Juventus con i quali ha eguagliato il record di presenze in Serie A detenuto da Paolo Maldini a quota 647.

In azzurro vince subito, mettendo in bacheca gli Europei Under-21 del 1996. Ad ottobre del 1997 debutta con la Nazionale maggiore a soli 19 anni, sostituendo l'infortunato Gianluca Pagliuca nel delicato spareggio di qualificazione ai Mondiali del 1998 contro la Russia, manifestazione alla quale prende poi parte come terzo portiere della rosa. Diventa quindi titolare con Dino Zoff e, dopo aver saltato gli Europei del 2000 per infortunio, partecipa con Giovanni Trapattoni al Mondiale del 2002 e agli Europei del 2004. L'apice della sua carriera arriva però nel 2006, quando conquista la Coppa del Mondo in Germania, che gli vale poi anche il secondo posto nella classifica per il Pallone d'Oro, assegnato a Fabio Cannavaro. Con Cesare Prandelli diventa capitano della squadra, che si laurea poi vice-Campione d'Europa nel 2012, sconfitta soltanto in finale dalla Spagna. Ad ottobre 2013 stabilisce il suo record più prestigioso, diventando ufficialmente il giocatore con più presenze in assoluto in Nazionale, sfondando poi nell'era Conte anche il muro delle 150 partite.

"Gigi" nazionale è uno dei soli tre giocatori nella storia del calcio ad aver preso parte a cinque edizioni dei Mondiali. Attualmente conta ben 176 presenze in maglia azzurra.